La historia de Xenoblade Chronicles 2 se sitúa en Alrest, un mundo compuesto por un inmenso mar de nubes en el que habitan los titanes, criaturas que sirven de hogar para numerosas formas de vida, y que tiene su centro en el Árbol del Mundo, un gigantesco árbol en cuya cima se encuentra el Elíseo, hogar del Arquitecto, el creador de Alrest.

El juego sigue a Rex, un joven buceador, en su aventura para llevar a la Blade Pyra, la Égida, al Elíseo, mientras evitan a aquellos que tratan de obtener su poder para acabar con Alrest.